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综合医院焦虑抑郁专家共识——药物治疗 2017-01-05 中华神经科杂志 医脉通精神科 声明 本文经《中华医学杂志》社有限责任公司授权，仅限于非商业应用。 失眠、疼痛、乏力、全身不适、异常感觉及心血管、消化、呼吸、泌尿生殖系统自主神经功能失调症状是焦虑、抑郁与躯体化患者的常见躯体症状和主要就诊原因，情感症状往往被躯体症状掩盖，难以引起重视。综合医院医生不能正确识别处理，造成患者病情迁延，辗转各处就诊，大量消耗医疗资源，损害社会功能，甚至加剧医患矛盾。如何快速识别焦虑、抑郁与躯体化症状并运用有效手段进行干预成为综合医院医生必须面对和迫切需要解决的问题。 为此，中华医学会神经病学分会神经心理学与行为神经病学组组织相关专家按照循证医学原则，参考美国精神病联合会、加拿大焦虑障碍协会、美国临床肿瘤学会等专业学会制定的最新指南，结合我国综合医院焦虑、抑郁与躯体化症状诊断治疗的临床实践，形成本共识，以期为广大综合医院临床医生提供借鉴与帮助。共识全文发表于2016年12月《中华神经科杂志》，以下为药物治疗部分： 综合医院焦虑、抑郁与躯体化的治疗 本共识的治疗推荐参考了美国精神病联合会、加拿大焦虑障碍协会、美国临床肿瘤学会等制定的国际指南并结合国内临床实践及专家充分讨论，供临床医生参考。证据类别为：Ⅰ级证据———基于多个随机对照实验（RCT）的荟萃分析或至少两项随机安慰剂对照研究；Ⅱ级证据———至少一项纳入安慰剂或活性对照的RCT 研究；Ⅲ级证据———基于样本量足够的非随机对照研究或队列研究；Ⅳ级证据———基于病例分析或专家意见。 推荐强度为：A 级推荐：基于循证医学Ⅰ级证据或获得大多数认可的Ⅱ级证据和高度一致专家共识；B 级推荐：基于循证医学Ⅱ级证据和专家共识；C 级推荐：基于循证医学Ⅲ级证据和专家共识；D 级推荐：基于循证医学Ⅳ级证据和专家共识。 一、总体目标 治疗的总体目标是尽可能缓解或消除焦虑、抑郁与躯体化症状，降低对躯体疾病影响，提高治疗依从性，预防症状复发，提高生活质量，维持良好社会功能。分为以下几种情况：（1）焦虑、抑郁与躯体化与躯体疾病应激或治疗等有关，应尽快控制症状，病情稳定后可考虑逐步减药或停药；（2）慢性躯体疾病伴发焦虑、抑郁与躯体化症状应促使症状持续缓解，防止症状波动发展为慢性化，在急性期控制症状后还需要继续巩固治疗；（3）焦虑、抑郁等达到“障碍”标准应按照急性期、巩固期、维持期及停药期全病程治疗观察。 二、治疗原则 综合医院非精神科医师应认识到焦虑、抑郁与躯体化既与躯体疾病有关，又与患者人格特征、认知特点、应对方式、应激事件、社会支持、经济状况等社会心理因素有关，应考虑综合性治疗策略。症状较轻者可给予健康教育和心理支持；程度较重、伴有严重失眠、精神痛苦显著、严重影响躯体疾病治疗或康复、共病药物滥用、既往有发作史等，应考虑药物治疗或药物联合心理治疗及物理治疗，必要时请精神科医师会诊或转诊；重度抑郁发作、复发性或难治性抑郁、双相情感障碍的抑郁发作、存在自杀风险、伴有精神病性症状或妊娠期、产后妇女的严重抑郁、严重躯体形式障碍患者，应请精神科医师会诊或转诊。 三、药物治疗 1 药物种类 1. 新型抗抑郁药（综合医院常用剂量）：（1） 选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）：选择性抑制突触前5-羟色胺能神经末梢对5-羟色胺的再摄取而获得疗效，代表药物有氟西汀（20~40mg/d）、帕罗西汀（20~40 mg/d）、舍曲林（50~100mg/d）、氟伏沙明（100~200mg/d）、西酞普兰（20~40mg/d）、艾司西酞普兰（10~20mg/d）；（2）选择性5-羟色胺及去甲肾上腺素（NE）再摄取抑制剂（SNRIs）：具有5-羟色胺和NE 双重再摄取抑制作用，代表药物有文拉法辛（75~225mg/d）和度洛西汀（60~120mg/d）；（3）NE 及特异性5-羟色胺能抗抑郁剂（NaSSA）：通过增强NE、5-羟色胺能的传递及特异阻滞5-羟色胺2、5-羟色胺3受体，拮抗中枢NE 能神经元突触前膜α2 自身受体及异质受体发挥作用，代表药物为米氮平（15~45mg/d）；（4） 5-羟色胺受体拮抗和再摄取抑制剂（SARIs）：通过拮抗5-羟色胺2受体，兴奋其他受体特别是5-羟色胺1A 受体而发挥作用，主要代表药物为曲唑酮（50~100mg/d）；（5）NE 和多巴胺再摄取抑制剂（NDRIs）：抑制神经元对5-羟色胺、NE 和多巴胺的再摄取，代表药物为安非他酮（150~300mg/d）；（6）褪黑素受体激动剂和5-羟色胺2C受体拮抗剂：代表药物为阿戈美拉汀（25mg/d）；（7）选择性NE 再摄取抑制剂（NRI）：抑制NE 再摄取，对5-羟色胺、多巴胺的再摄取没有作用，主要在SSRIs、三环类抗抑郁剂（TCAs）疗效不佳时使用，代表药物为瑞波西汀。 2. 经典抗抑郁药： TCAs：抑制5-羟色胺和NE的再摄取，也有M1、α1 和H1 受体阻断作用。以阿米替林、丙咪嗪、多塞平、氯丙咪嗪为代表药物，疗效与SSRIs 相当，但其不良反应影响了在综合医院的临床应用。 3. 抗焦虑药：（1）苯二氮?类（BZD）：能增强抑制性神经递质GABA 系统的作用，减少中枢神经系统内神经信息的传递。代表药物为阿普唑仑、地西泮、劳拉西泮、氯硝西泮等。（2）选择性5-羟色胺1A受体激动剂：通过激活突触前5-羟色胺1A受体，抑制神经元放电，减少5-羟色胺的合成与释放发挥抗焦虑作用。主要代表药物有丁螺环酮和坦度螺酮。（3）β肾上腺素能受体阻滞剂：能阻断周围交感神经的β肾上腺素能受体，对躯体性焦虑尤其是焦虑症的心血管症状，或有药物滥用倾向者较为适宜，代表药物为普萘洛尔；部分抗抑郁药兼具抗焦虑作用，临床也作为抗焦虑药物使用。 4. 其他：（1）配方/ 合剂药物：代表药物为氟哌噻吨美利曲辛。氟哌噻吨是一种抑制突触后D1、D2受体的抗精神病药，美利曲辛是一种抑制5-羟色胺和NE再吸收的抗抑郁剂，对轻中度焦虑抑郁有一定疗效。（2）中药制剂：有一定镇静安神、抗焦虑和抗抑郁作用，安全性好，可用于轻中度焦虑、抑郁患者，重度患者应联合抗抑郁药使用。代表药物如乌灵胶囊。 2 药物治疗的一般推荐建议 1. 焦虑药物治疗的一般推荐建议：综合医院轻中度焦虑常见，大多并未达焦虑障碍严重程度，但焦虑形式不同临床处理有所不同，治疗药物可参照精神科焦虑障碍临床药物推荐，在剂量和疗程上根据焦虑程度及与躯体疾病的关系会有所区别。 ▲ 广泛性焦虑：推荐帕罗西汀、文拉法辛、艾司西酞普兰、度洛西汀、舍曲林、阿戈美拉汀作为广泛性焦虑首选药物使用（Ⅰ级证据/ A 级推荐）；丁螺环酮、坦度螺酮、阿普唑仑、溴西泮、地西泮、劳拉西泮、丙咪嗪等也可选用，但要注意药物的不良反应（Ⅰ级证据/ A 级推荐）；西酞普兰、曲唑酮、氟西汀、米氮平、阿米替林、多塞平等可用，但证据级别不高，不作为首选药物推荐。不推荐单独使用β受体阻滞剂。 ▲ 惊恐障碍：帕罗西汀、舍曲林、文拉法辛、氟西汀、西酞普兰、氟伏沙明、艾司西酞普兰、米氮平等（Ⅰ级证据/ A 级推荐）可作为惊恐障碍首选药物使用；氯米帕明、阿普唑仑、氯硝西泮、地西泮、丙咪嗪、劳拉西泮、瑞波西汀等（Ⅰ级证据/ A 级推荐）也可选用，但要注意药物的不良反应；度洛西汀可用，但证据级别不高，不作为首选药物推荐。 ▲ 恐怖性焦虑障碍：推荐艾司西酞普兰、氟西汀、帕罗西汀为治疗首选药物（Ⅰ级证据/ A 级推荐）。 配方/ 合剂药物氟哌噻吨美利曲辛因同时具有抗焦虑、抗抑郁和兴奋特性，适用于轻、中度的焦虑及伴发抑郁患者。中药制剂也可用于焦虑伴轻中度抑郁或睡眠障碍的辅助治疗。 推荐意见：急性、严重焦虑症状或伴明显睡眠障碍时建议BZD 药物和抗焦虑、抑郁药物联合使用（Ⅱ级证据/ B 级推荐），一旦焦虑症状缓解，为防止药物依赖应在4 周内逐步停用BZD 药物，以抗焦虑、抑郁药物维持治疗。躯体疾病患者应尽量选择推荐首选药物，避免使用抗精神病药物。 2. 抑郁药物治疗的一般推荐建议：推荐艾司西酞普兰、舍曲林、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、西酞普兰、文拉法辛、度洛西汀、米氮平、阿戈美拉汀、安非他酮作为综合医院抑郁患者首选药物（Ⅰ级证据/ A 级推荐）。严重抑郁可选用TCAs中的阿米替林、氯米帕明等治疗（Ⅰ级证据/ A 级推荐），但要密切注意不良反应。其他TCAs 与MAOIs不推荐有躯体疾病的抑郁患者使用，MAOIs 应避免与其他抗抑郁药物合用。 推荐意见：轻中度抑郁可采用推荐的首选药物治疗，重度抑郁也可考虑TCAs 治疗，具自杀观念及行为者转精神科治疗，难治性抑郁需加用增效剂或联合用药，建议精神科医生参与治疗方案的制定或转精神专科治疗。严重躯体疾病或老年患者伴抑郁障碍，因为安全性与耐受性建议使用首选药物治疗。 3.躯体化药物治疗的一般推荐建议：SNRIs、NaSSA、SSRIs 被证实对情感症状和躯体症状均有显著疗效。针对躯体合并症多的患者，应优先考虑艾司西酞普兰、文拉法辛、度洛西汀、米氮平等（Ⅰ级证据/ A 级推荐）。 推荐意见：对躯体化症状尽量避免使用抗精神病药，确实难以治疗的病例或有明显的精神症状可以使用小剂量非典型抗精神病药物如维思通、奥氮平、喹硫平等。氟哌噻吨美利曲辛同时含抗精神病和抗焦虑、抑郁成分，也可用于治疗躯体化症状。 3 药物治疗的具体推荐 1. 疗程：焦虑、抑郁达障碍程度者药物治疗要足量足疗程。急性期争取在6~12周完全缓解；巩固治疗期需持续4~6个月；维持治疗期首次发作6 ~12个月，第2 次发作3~5年，3次以上发作应长期维持。未达障碍严重程度或与躯体疾病共病者，疗程可视躯体疾病状况及症状与躯体疾病的关系而定。躯体化达障碍程度原则上也应长程治疗。 2. 药物调整：药物治疗起效时间有一定差异，一般1~2周开始起效，治疗6~8周后仍然应答不良，可换用另一类抗抑郁药或联合用药。一般不推荐2种以上抗抑郁药联用，伴有严重失眠的焦虑、抑郁、躯体化患者治疗初期，或足量、足疗程、单一抗抑郁药治疗疗效不佳时可考虑联用不同机制的药物或增效剂，SSRIs、SNRIs 常与NaSSA类药物（如米氮平）、5-羟色胺1A受体激动剂（如丁螺环酮或坦度螺酮）、非典型抗精神病药物（如维思通、奥氮平、喹硫平等）、情感稳定剂（如碳酸锂、丙戊酸钠、卡马西平等）联用。 3. 疗效：证据显示，新型抗抑郁药中米氮平、艾司西酞普兰、文拉法辛及舍曲林的抗抑郁疗效较优；艾司西酞普兰、帕罗西汀、文拉法辛抗焦虑疗效较优；度洛西汀治疗疼痛与躯体不适感等躯体化症状疗效较优（Ⅰ级证据/ A 级推荐）。 4. 耐受性：艾司西酞普兰、舍曲林、安非他酮、西酞普兰是耐受性累积排序靠前的药物。 5. 特殊人群：氟西汀、舍曲林和氟伏沙明对于儿童青少年相对安全，需注意监测可能增加的自杀风险及生长发育情况。对于怀孕和哺乳期妇女，在评估受益大于风险时应谨慎使用。老年患者首先推荐抗胆碱能及心血管系统不良反应轻微的SSRIs、SNRIs、NaSSA、SARIs 等，剂量应个体化，初始剂量为最小推荐初始剂量的1/2 ~1/4，缓慢增量。 6. 肝肾功能不全：慎用抗焦虑、抑郁药物，在治疗起始及加量过程中须规律监测肝肾功能。须特别注意阿戈美拉汀的肝功能损害风险（Ⅲ级证据/ C 级推荐）。 7. 体重影响：米氮平、帕罗西汀、阿米替林对体重影响较大（Ⅰ级证据/ A 级推荐）。 8. 性功能障碍：TCAs、SSRIs 及文拉法辛出现性功能障碍的风险高于米氮平、安非他酮、度洛西汀、阿戈美拉汀等（Ⅰ级证据/ A 级推荐）。 9. 镇静作用：新型抗抑郁药中米氮平镇静作用较为明显（Ⅲ级证据/ C 级推荐）。 10. 其他不良反应：米氮平胃肠道反应的发生频率较SSRIs 低。SSRIs 有抗血小板活性作用，在与抗凝或抑制血小板聚集药物联用和已知有出血倾向的患者使用时，建议监测出血的临床征象及相关指标。SSRIs 过量服用的毒性显著低于文拉法辛、米氮平和TCAs。对青光眼和前列腺肥大患者建议使用SSRIs 和SNRIs 等抗胆碱能作用轻微药物。 推荐意见：必须综合考虑治疗药物的疗效、患者的耐受性、年龄、躯体疾病的性质、严重程度、症状特点、药物相互作用等因人而异个体化合理用药。SSRIs、SNRIs、NaSSA、SARIs、选择性5-羟色胺1A受体激动剂等新型抗抑郁抗焦虑药物具有疗效确切、不良反应少、耐受性好、服用方便等特点，应优先选择。 （点击查看大图） 图1　焦虑、抑郁与躯体化症状诊断治疗流程图 4 各系统躯体疾病的治疗推荐 1. 神经系统疾病：药物的抗胆碱能作用影响记忆力和注意力等认知功能，痴呆患者应选择抗胆碱能作用小的安非他酮、氟西汀、舍曲林、曲唑酮等。西酞普兰、舍曲林、艾司西酞普兰等SSRIs 类及TCAs 中的阿米替林等药物对卒中后抑郁有效（Ⅰ级证据/ A 级推荐）。卡马西平、丙戊酸钠、拉莫三嗪等同时具有治疗癫痫和稳定情绪的作用，而巴比妥类药物可能增加抑郁的风险。乌灵胶囊可有效改善癫痫患者的抑郁且不增加癫痫发作频率和严重程度（Ⅰ级证据/ A 级推荐）。安非他酮、TCAs 等应避免用于不稳定的癫痫发作患者，SSRIs 和SNRIs 诱发癫痫发作的风险较小。帕罗西汀及文拉法辛缓释胶囊可明显改善帕金森病抑郁症状，且不加重帕金森病的运动症状（Ⅰ级证据/ A 级推荐）。TCAs 和SNRIs 能有效预防偏头痛和紧张性头痛（Ⅰ级证据/A 级推荐）。 2. 心血管疾病： 有心血管疾病的患者使用SSRIs、SNRIs、安非他酮等相对安全，但需注意高剂量的此类药物与QT 间期延长相关（如西酞普兰）。SSRIs 的使用可降低心肌梗死后抑郁患者心血管病再发率和病死率。使用SNRIs 类药物需注意监测血压。TCAs 和曲唑酮可使降压药的α 受体阻滞作用得到增强，需注意防止体位性低血压。安非他酮很少发生心血管不良反应，因而较适合老年患者长期服用（Ⅰ级证据/ A 级推荐）。 3. 消化系统疾病：TCAs 或SSRIs 中氟西汀、舍曲林和西酞普兰等对于难治性的饱胀、食欲不振、嗳气、便秘等胃肠生理功能减弱症状有一定疗效；帕罗西汀和氟伏沙明以及抗焦虑药物对于反酸、烧灼感、腹痛、腹胀、腹鸣、腹泻等胃肠功能亢进但不协调症状有效。肠易激综合征患者使用TCAs、SSRIs、SNRIs 能有效缓解全身症状，减轻腹痛以及焦虑、抑郁症状。 4. 内分泌系统疾病：SSRIs 能减少对胰岛素的抵抗性，有利于血糖控制（Ⅲ级证据/ C 级推荐）。库欣综合征患者用类固醇抑制剂治疗抑郁症状有效，伴严重抑郁者可同时使用抗抑郁药物（Ⅰ级证据/ A 级推荐）。 5. 其他：SSRIs 和SNRIs 对伴有抑郁的癌症患者疗效肯定（Ⅰ级证据/ A 级推荐）；米氮平在镇静和刺激食欲方面有一定效果，可以作为疼痛患者辅助的镇痛剂和止呕药（Ⅲ级证据/ C 级推荐）；伴有躯体疼痛症状的焦虑、抑郁、躯体化应优先选择对疼痛疗效好且不良反应小的SNRIs（Ⅰ级证据/ A 级推荐）。

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